Hipoteza glutaminiowa schizofreni

[zacziszor]

Hipoteza glutaminianowa schizofrenii – teoria tłumacząca objawy schizofrenii nieprawidłowym neuroprzekaźnictwem glutaminianergicznym w mózgu. Dla patofizjologii schizofrenii mają szczególne znaczenie szlaki glutaminianergiczne korowo-pniowy, korowo-prążkowiowe wzgórzowo-korowe, korowo-wzgórzowe i korowo-korowe. Hipoteza zakłada niedostateczne funkcjonowanie receptorów NMDA w każdym z tych szlaków i przedstawia potencjalne mechanizmy powstawania objawów pozytywnych, negatywnych, poznawczych i afektywnych schizofrenii. Potwierdzają ją obserwacje kliniczne psychoz po antagonistach receptora NMDA, a także związek niektórych genów podatności na schizofrenię z układem glutaminanergicznym. W trakcie badań są leki wpływające na układ glutaminanergiczny[1]. Hipoteza glutaminianowa nie wyklucza hipotezy dopaminowej, obie teorie uzupełniają się[2][3].

Do hipotezy glutaminianowej doprowadziły obserwacje stanów psychotycznych przypominających schizofrenię u zdrowych osób które przyjęły fencyklidynę (PCP), antagonistę receptorów NMDA[4]. Podobne objawy wywołują dizocylpina i ketamina[5], które również są antagonistami NMDA. W przeciwieństwie do psychoz indukowanych agonistami receptorów dopaminergicznych, psychozy po fencyklidynie i innych antagonistach NMDA charakteryzują się zarówno pozytywnymi, jak i negatywnymi objawami. Uważa się, że PCP i ketamina wiążą receptory NMDA na neuronach GABA-ergicznych we wzgórzu, podstawnym kresomózgowiu i hipokampie[3]. U zdrowych osób funkcją szlaku glutaminianergicznego korowo-pniowego jest hamowanie aktywności dopaminergicznej mezolimbicznego szlaku dopaminergicznego. Zablokowanie receptorów NMDA w tym szlaku przez PCP lub potencjalne niedostateczne działanie receptorów NMDA u osób ze schizofrenią prowadziłoby do nadmiernej aktywności dopaminergicznej szlaku mezolimbicznego, a w konsekwencji do objawów pozytywnych (wytwórczych).

Hipofunkcja receptorów NMDA w zstępujących szlakach korowo-pniowych może też, w bardziej pośredni sposób, przyczyniać się do objawów afektywnych i poznawczych. Uważa się, że w powstawaniu tych objawów kluczowy jest mezokortykalny szlak dopaminergiczny. W normalnych warunkach korowo-pniowe neurony glutaminianergiczne tonicznie pobudzają neurony dopaminergiczne w brzusznym polu nakrywki, wysyłające projekcje do kory przedczołowej (PFC). Niedostateczne działanie receptorów NMDA powoduje niedostateczną aktywność szlaku mezokortykalnego i objawy negatywne oraz poznawcze.

Nieprawidłowe funkcjonowanie szlaków korowo-prążkowiowych i wzgórzowo-korowych (tworzących dwie odnogi tzw. obwodu korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowego, CSTC) może prowadzić do nieprawidłowego działania hipotetycznego mechanizmu, określanego jako sensoryczny filtr wzgórzowy. Gdy hamowanie wzgórzowe nie działa prawidłowo, do kory mózgowej dochodzi nadmierna informacja sensoryczna, co przeciąża i zakłóca jej pracę. Filtr wzgórzowy regulowany jest także przez szlak mezolimbiczny. Nadmierna aktywność dopaminergiczna osłabia działanie filtra. Szlak korowo-prążkowiowy kończy się na neuronach GABA-ergicznych prążkowia, wysyłających projekcje do wzgórza i hamujące jego aktywność. Niedostateczne działanie receptorów NMDA w szlaku korowo-prążkowiowym prowadzi do niewystarczającego pobudzenia neuronów GABA-ergicznych stanowiących filtr wzgórzowy, czego wynikiem jest nieskuteczne filtrowanie informacji sensorycznej. Gdy jednocześnie nadaktywny jest szlak mezolimbiczny, działanie filtra jest jeszcze bardziej osłabione, a nadmiar informacji dochodzącej do kory może spowodować objawy psychotyczne.

Glutaminianergiczne projekcje korowo-korowe i pętle korowo-korowe między różnymi obszarami kory przedczołowej pośredniczą w procesach przetwarzania informacji. Przy niedostatecznym działaniu receptorów NMDA proces przetwarzania informacji zachodzi nieprawidłowo i chaotycznie. Może to prowadzić np. do nadmiernej aktywacji pętli łączącej brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową (VMPFC) z korę oczodołowo-czołową (OFC) oraz niedostatecznej aktywacji pętli łączącej grzbietowo-boczną korę przedczołową (DLPFC) i brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową (VMPFC) i przyczyniać się do objawów schizofrenii[1].

W psychozie w przebiegu tocznia rumieniowatego i innych chorób autoimmunologicznych produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom NMDA, co może tłumaczyć objawy psychotyczne[6]. Opisano też paraneoplastyczne, autoimmunologiczne zapalenie mózgu spowodowane produkcją przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom NMDA, klinicznie objawiające się psychozą[7].

Dodatkowym aspektem hipotezy jest domniemana nadmierna aktywność glutaminianergiczna we wczesnym stadium schizofrenii, mogąca prowadzić do ekscytotoksyczności i zakłócenia procesów neurorozwojowych. Badania z użyciem protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H-MRS) wykazują zwiększony poziom metabolitów glutaminianu w korze czołowej u osób z wczesną schizofrenią, a nawet u osób z objawami prodromalnymi, co sugeruje aktywny proces neurotoksyczny i uszkodzenie neuronów przez glutaminian[8]. Zbyt duży poziom glutaminianu powoduje nadmierną stymulację receptorów NMDA, zwiększony przepływ jonów wapnia do wnętrza neuronów i w konsekwencji śmierć komórek. Tłumaczyłoby to objawy poznawcze i negatywne już na wczesnych etapach choroby.

Poparciem hipotezy glutaminianergicznej są zidentyfikowane geny podatności na schizofrenię, z których część związana jest z synaptogenezą, funkcją receptora NMDA i neuroprzekaźnictwem w układzie glutaminianergicznym. Należą tu gen DAOA kodujący białko aktywatora oksydazy d-aminokwasów, gen dysbindyny regulującej aktywność pęcherzykowego transportera dla glutaminianu (vGluT), gen DISC1 kodujący białko wpływające na transport pęcherzyków synaptycznych w neuronach glutaminianergicznych. Na funkcjonowanie receptora NMDA wpływają dysbindyna, neuregulina i DISC-1. Rzadki polimorfizm genu GRIN3A kodującego podjednostkę receptora NMDA również jest związany ze schizofrenią[9].

Konsekwencją hipotezy są eksperymentalne strategie psychofarmakologiczne mające na celu poprawę przekaźnictwa glutaminianergicznego. Jako leki przeciwpsychotyczne badano, między innymi, agonisty glicyny (która jest niezbędna do pełnego działania receptora NMDA), w tym d-cykloserynę[10]. Badano też inhibitory transporterów glicyny na komórkach glejowych GlyT1[11], agonisty presynaptycznych receptorów glutaminianowych mGluR2/3[12], na przykład LY-404,039[13], modulatory receptorów AMPA[14], agonisty i antagonisty receptorów sigma-1. Badana jest też skuteczność połączenia farmakoterapii neuroleptykami i memantyną. Memantyna jest niekompetycyjnym, nieselektywnym, napięciozależnym antagonistą receptorów NMDA. Łączy się z receptorem NMDA w innym miejscu niż PCP i nie wywołuje objawów psychotycznych. Uważa się, że redukuje nadmierną stymulację receptorów NMDA i może przywracać równowagę w układzie glutaminianergicznym. Badania kliniczne przyniosły jednak niejednoznaczne wyniki[15].

Hipotezę glutaminianową schizofrenii wysunęli Kim i wsp. w 1980 roku[16]. Od tego czasu uległa znacznym modyfikacjom i uzupełnieniom[17].

[KREJZOL]

,,Badania kliniczne przyniosły jednak niejednoznaczne wyniki"
Szkoda