Skopolamina

[Alchemik Fioletu]

https://www.nature.com/articles/1301208

Antycholinergiczne antagoniści receptorów muskarynowych, takie jak skopolamina lub atropina, mogą wywoływać stan psychotyczny określany jako „zespół antycholinergiczny” lub „psychoza antymuskarzynowa”. Warto zauważyć, że w porównaniu z psychotomimetycznym amfetaminą, która indukuje psychozę charakteryzującą się halucynacjami i urojeniami (Snyder, 1973), psychoza wywołana antagonistami muskarynowymi obejmuje dodatkowo zdezorganizowane myślenie, zaburzenia uwagi i majaczenie, co jest charakterystyczne dla endogennej schizofrenii (Clarke i in., 2004; Fisher, 1991; Holland, 1992; Marchlewski, 1994; Mego i in., 1988; Minzenberg i in., 2004; Perry i Perry, 1995; Perry i in., 1978; Wilkinson, 1987; Yeomans, 1995). Psychoza antymuskarzynowa może być złagodzona przez leki przeciwpsychotyczne (APD) (Gopel i in., 2002; Perry i in., 1978) oraz przez inhibitory acetylocholinesterazy (AChE) (Brown i in., 2004; Gopel i in., 2002; Granacher i Baldessarini, 1975; Nogue i in., 1991; Perry i in., 1978).

Z kolei antagoniści muskarynowi stosowani w celu zmniejszenia pozapiramidowych skutków ubocznych związanych z APD (Tandon, 1999) mogą nasilać objawy schizofrenii i zakłócać terapeutyczne działanie APD (Johnstone i in., 1983; Lo i Tsai, 1996; Singh i Kay, 1975, 1979; Tandon i in., 1990). Te odkrycia, w połączeniu z badaniami pośmiertnymi i neuroobrazowymi wykazującymi zmiany cholinergiczne w mózgach pacjentów ze schizofrenią (np. Crook i in., 2001; Dean i in., 1996; Garcia-Rill i in., 1995; Karson i in., 1991; Raedler i in., 2003; Zavitsanou i in., 2005), doprowadziły do rosnącego zainteresowania rolą układu cholinergicznego w tej chorobie (np. Hyde i Crook, 2001; Sarter i in., 2005; Tandon i in., 1992; Weiner i in., 2004; Yeomans, 1995). Skoncentrowanie się na układzie cholinergicznym zostało dodatkowo wzmocnione przez coraz częściej podkreślaną potrzebę poprawy leczenia deficytów poznawczych w schizofrenii (np. Bymaster i in., 2002; Friedman, 2004).

Zgodnie z badaniami na ludziach, systemowe podanie niespecyficznych antagonistów muskarynowych, takich jak atropina lub skopolamina, wykazano, że wywołuje efekty psychotyczne w kilku zwierzęcych modelach schizofrenii, w tym hiperaktywność lokomotoryczną (Mathur i in., 1997; Shannon i Peters, 1990; Sipos i in., 1999), stereotypie (Mathur i in., 1997) i zaburzenia hamowania przedstartowego (PPI) (Jones i in., 2005; Jones i Shannon, 2000a, 2000b; Ukai i in., 2004; Wu i in., 1993). Efekty te były odwracalne przez leki cholinomimetyczne, takie jak inhibitor AChE fizostygmina (Jones i Shannon, 2000b; Shannon i Peters, 1990), a także przez APD (Jones i in., 2005; Shannon i Peters, 1990).

Do tej pory nie przeprowadzono systematycznych badań nad wpływem antagonistów muskarynowych na latencję hamowania (LI), dobrze ugruntowany model schizofrenii. LI to zjawisko występujące u różnych gatunków, polegające na osłabionej kondycjonowanej reakcji na bodziec, gdy fazę kondycjonowania poprzedza etap wielokrotnego, niepowiązanego ze wzmocnieniem, preekspozycji na ten bodziec. LI jest często uznawane za wskaźnik zdolności do ignorowania bodźców, które w przeszłości nie miały znaczących konsekwencji, i było szeroko stosowane do modelowania zaburzeń poznawczych w schizofrenii (Weiner, 1990, 2000, 2003).

Sugerowano, że LI wynika ze zmniejszonej uwagi na bodziec preekspozycyjny (PE) lub jego niższej zdolności do nawiązywania skojarzeń z wzmocnieniem (Lubow i in., 1981; Lubow, 1989). Alternatywna hipoteza zakłada, że wykształcenie skojarzenia między PE CS a brakiem istotnych konsekwencji podczas preekspozycji zakłóca późniejsze wyrażanie (Gray i in., 1995a; Weiner, 1990, 2003) lub przypominanie (Bouton, 1993) skojarzenia CS-wzmocnienie. LI zostaje zakłócone przez amfetaminę u szczurów i myszy (np. Killcross i Robbins, 1993; Meyer i in., 2004; Moran i in., 1996; Weiner i in., 1984, 1988), co odzwierciedla podobne zakłócenia LI u ludzi leczonych amfetaminą (Gray i in., 1992b; Salgado i in., 2000; Swerdlow i in., 2003; Thornton i in., 1996) oraz u pacjentów z ostrą schizofrenią (Baruch i in., 1988; Gray i in., 1992a, 1995b; Rascle i in., 2001; ale zob. też Swerdlow i in., 2005). Model LI jest dodatkowo potwierdzony przez jego wrażliwość na APD, które odwracają zaburzenia LI indukowane przez amfetaminę i wzmacniają to zjawisko w warunkach niewystarczających do jego wystąpienia w grupach kontrolnych bez leków (Gosselin i in., 1996; Shadach i in., 1999; Warburton i in., 1994; Weiner i in., 1996).

Badania farmakologiczne LI przy użyciu związków cholinergicznych u szczurów i ludzi koncentrowały się głównie na substancjach nikotynowych i przyniosły niespójne wyniki (Della Casa i in., 1999; Gould i in., 2001; Gray i in., 1997; Joseph i in., 1993; Rochford i in., 1996; Thornton i in., 1996). Do tej pory opublikowano niewiele badań dotyczących wpływu manipulacji muskarynowych na LI. Moore i in. (1976) wykazali, że skopolamina podana zarówno podczas preekspozycji, jak i kondycjonowania nie miała wpływu na LI u królików. Jednakże zarówno systemowe (Carlton i Vogel, 1965), jak i dokorowe (Naor i Dudai, 1996) podanie skopolaminy ograniczone do etapu preekspozycji zakłócało LI u szczurów.

Celem niniejszego badania było sprawdzenie, czy skopolamina zakłóca LI oraz czy takie zakłócenie można odwrócić za pomocą APD. Ponadto zbadano, na którym etapie procedury LI skopolamina i APD wpływają na ten proces.

[piotrs]

w skrócie wyjasnij co to znaczy

[Alchemik Fioletu]

Są dwa mechanizmy psychoz, pierwszy w skrócie wywoływany amfetaminą a drugi skopolaminą, przy modelowaniu leków na schizofrenię korzystano tylko z amfetaminy, podawano zwierzętom i sprawdzano czy lek stłumi efekty narkotyku, aby mieć pełny obraz powinna zostać podana zarówno amfetamina jak i skopolamina aby efekt leku był wiarygodny. Leki pierwszej generacji bazują tylko na efekcie po amfetaminie i jak ktoś ma przewagę efektów skopolaminowych w obrazie klinicznym to są kompletnie nieskuteczne.
Oba mechanizmy występują równocześnie w schizofrenii w różnym nasileniu w zależności od osoby.